神经营养原肌球蛋白激酶受体（NTRK）是负责神经元发育的跨膜酪氨酸激酶的一部分。该受体家族的三个成员TRKA、TRKB和TRKC由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。两个基因融合在一起并产生改变的TRK蛋白会导致癌细胞不受控制的生长，促进肿瘤形成。

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在成人肿瘤组织中，NTRK基因融合在分泌性乳腺癌和唾液腺分泌癌中的阳性率高达90%；在某些儿童恶性肿瘤（如婴儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤和分泌性癌）中的发生率同样很高。

目前NTRK已经成为恶性肿瘤的重要治疗靶点。拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼陆续登上了广谱抗癌大舞台，取得了优异的成效。

广谱抗癌药拉罗替尼

2022年4月13日，首个广谱靶向药拉罗替尼获得中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

典型病例

一名NTRK融合的非小细胞肺癌患者，在拉罗替尼治疗第54天时实现了部分缓解，疾病控制时间超3年，达到39个月。

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广谱抗癌药恩曲替尼

2022年7月，恩曲替尼获得国家药品监督管理局批准在国内上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者NTRK融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）中更新了恩曲替尼在局部晚期/转移性NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者中的疗效，31例患者可评估疗效，结果显示：共有20例患者产生反应，客观缓解率（ORR）为64.5%，其中完全缓解（CR）患者有5例，部分缓解（PR）患者15例。中位缓解持续时间超过2年，达到27.1个月，中位无进展生存期（PFS）为20.8个月。

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数据表明，恩曲替尼对NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者有效。

新一代广谱抗癌药瑞普替尼

6月13日，瑞普替尼（repotrectinib）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12岁及以上具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和儿童实体瘤患者。

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在TRIDENT-1临床试验中，88例NTRK基因融合阳性实体瘤患者参与评估，结果显示：既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者（n=48）中：客观缓解率为50%，部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为42%；

未接受过 TKI 治疗的患者（n=40）中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解（PR）率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。

典型病例

一例45岁NTRK基因融合的非小细胞肺癌患者在瑞普替尼治疗4个月后，有50%的肿瘤消失，10 个月后肿瘤消退了65%。

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随着研究人员的不断探索，针对NTRK这一“钻石”靶点的新药也不断获得突破。ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂。这款国研药物的初步临床数据显示，有66.7%的患者靶病灶缩小30%以上，疾病控制率（DCR）高达100%！最值得注意的是，一例脑转移患者10mm脑病变缩小了7mm。

ICP-723目前在国内多中心开展临床试验，目前正在寻找NTRK融合患者。

结语

NTRK融合现已在许多不同的肿瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、妇科肿瘤、神经内分泌癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等，随着新药的获批，NTRK患者迎来曙光！此次瑞普替尼获批NTRK融合患者为NTRK患者带来了新的治疗选择。期待更多如恩曲替尼、拉罗替尼等抗癌药上市，让NTRK融合患者实现长生存的愿景。

参考资料

1.https://journals.lww.com/annals-of-medicine-andsurgery/fulltext/2022/07000/a_review_of_ntrk_fusions_in_cancer.11.aspx

2.NTRK | Research | BMS Science | HCP Site

3.Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers - PMC (nih.gov)

4.Updated efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (fp) non-small cell lung cancer (NSCLC). | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

5.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors | FDA

6.Molecular Characteristics of Repotrectinib That Enable Potent Inhibition of TRK Fusion Proteins and Resistant Mutations - PMC (nih.gov)

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